Modelul Redus Extrinsec

Coagularea sângelui este un proces fiziologic complex. Prin dezvoltarea biochimiei şi a biologiei moleculare, în special descoperirea inhibitorului căii factorului tisular (TFPI) şi cercetările ulterioare, cercetările asupra factorului tisular (TF) şi TFPI sunt subiectele fierbinţi acum. În baza acestui rezultat, vă oferim un nou concept asupra sistemului de coagulare a sângelui şi oferim un model dinamic pentru a descrie rolul TFPI în această cale. Prin analiza stabilităţii punctului de echilibru şi a simulărilor numerice, obţinem câteva concluzii importante. Toate aceste rezultate pot avea o semnificaţie importantă pentru leziunile de vase cardiace şi vase cerebrale, hemofiliei, DIC, formarea de tromboza şi tumori maligne.

Coagularea realizează hemostaza permanent., modificarea stării fizice a sângelui care trece din stare lichidă în stare de gel. Implică o succesiune de reacţii enzimatice în cascadă, cu participarea factorilor plasmatici ai coagulării sângelui.

În procesul coagulării sunt implicaţi factori cu origine :

- plasmatică (factorii plasmatici ai coagulării)

- tisulară (tromboplastina tisulară)

- plachetară (factorii plachetari)

Activarea cascadei coagulării se face prin interacţiunea dintre factorii tisulari (TF) şi factorii VII şi VIIa, obţinându-se complecşii (TF VII) şi (TF VIIa). Complexul (TF VIIa) activează factorul X şi IX obţinându-se (TF VIIa Xa) şi (TF VIIa IXa). Prin interacţiunea dintre complexul (TF VIIa) şi factorii X, Xa, IX, se obţin complecşii (TF VIIa X), (TF VIIa Xa) şi (TF VIIa IX). Acţiunea acestor complecşi este inhibata de către TFPI.

Calea extrinseca

• Necesita prezenţa unei proteine non-enzimatice = factorul tisular (FT, factorul III).

• FT → celule endoteliale, ţesut cerebral, celule musculare netede, plămân

• În prezenţa FT, factorul VII se activează  VIIa

• Factorul VII + FT + Ca2+  activarea factorului X

Este esenţial pentru organism să-şi menţină integritatea după vătămare. Când sistemul de coagulare a sângelui este iniţiat, o serie de reacţii au loc continuu şi formează o cascadă. La fiecare pas, proteaza descompune următoarea proteină şi o converteşte într-o protează activa pentru a continua cascada. În acelaşi timp, stimulul procoagulare este amplificat la fiecare pas.

Prin dezvoltarea biochimiei şi a biologiei moleculare, în special descoperirea inhibitorului căii factorului tisular (TFPI) şi cercetările ulterioare, relaţia dintre structura şi funcţia factorilor sunt clarificate gradual, iar factorul tisular (TF) şi TFPI au fost subiectele principale. Oamenii acordă multă atenţie la rolul factorului VII şi TF în iniţializarea coagulării şi oferă teoria modernă de coagulare bazată pe cea tradiţională. Teoria propune ca coagularea se produce în etape distincte. Etapa de iniţiere: coagularea este iniţiată prin expunerea de TF la locul de vătămare. Odată ce TF este expus sângelui, se combină cu factorul VII, care se afla în sânge, pentru a forma un complex proteolitic activ. Complexul începe imediat să activeze factorii IX şi X. Etapa de amplificare: în această etapă, trombina acţionează ca şi un activator de feedback: activând plachetele, factorul V, VIII. Plachetele activate oferă suprafaţa pe care factorii activaţi se adună într-un complex de coagulare funcţional. Etapa de propagare: odată ce suficiente complexe de numere IXa-VIIIa şi Xa-Vă au fost adunate pe suprafaţa plachetata, faza de propagare începe. În această etapă, producţia la scară mare de trombina are loc pe suprafta plachetata şi blochează vătămarea.

Nouă teorie de coagulare a sângelui are o mare semnificaţie asupra leziunior vaselor cardiace şi a vaselor cerebrale, hemofiliei, DIC, formarea de tromboza şi tumori maligne. Teoria evidenţiază importanta caii extrinseci pentru coagularea sângelui, şi anume, TF nu este singurul element initilizat al coagulării sângelui iar receptorul de factor VII şi VIIa, dar de asemenea şi cofactorul esenţial al VIIa. Deoarece în calea extrinseca există inhibarea de TFPI, este doar un minim de trombina produsă în etapa de iniţiere. Nu poate compensa un factor VIII, IX şi XI defect care va induce hemofilia A şi B. După nouă teorie, terapia hemofiliei nu poate fi obţinută doar prin furnizarea de factor VIII, IX, dar şi prin îndepărtarea sau depăşirea de inhibator TFPI. De aceea este esenţial să discutăm mecanică TFPI în cale extrinseca.

1. Modelul matematic al TFPI

1.1. Efectul TFPI asupra factorului de coagulare a sângelui

TFPI este produs în mare parte de endoteliu şi de celulele ficatului. O mică cantitate este de la plachete. Leob a găsit-o prima dată în 1922. În 1977, Osterud şi Rapaport au descoperit că complexul activ TF-VIIa activează factorul IX şi X. Habbard şi Jenmings au validat ca TF-VIIa este inactivat în ce priveşte cu factorul Xa şi fosfolipida. În 1991, Societatea Internaţională de Tromboza şi Hemostaza l-au numit inhibitorului căii factorului tisular sau TFPI.

TFPI este un inhibator- proteină serina kinaza cu o formă kunitza. El are trei domenii de structură. Primul domeniu leagă şi inhiba factorul VIIa-TF; al doilea poate lega Xa şi îl poate inhiba; funcţia fiziologică a domeniului al treilea nu este clară până acum. La începutul coagulării sângelui TFPI nu are nimic de a face cu VIIa-TF; oricum, cu prezenţa factorului Xa, TFPI legat cu Xa pentru a forma 1:1 complex TFPI-Xa pentru al inactivă, apoi complexul leagă VIIa-TF pentru a forma un complex stabil TFPI-Xa-VIIa-TF pentru a încheia etapă de iniţiere. Procesul cale extrinseca de coagulare a sângelui poate fi descris simplu: când vasele de sânge sau ţesutul sunt vătămate, TF poate fi eliberat în sânge. El se combină cu factorul VII pentru a forma complexul TF-VII şi se activează singur imediat la TF-VIIa. Complexul TF-VIIa activează factorul X şi IX. Părţi din Xa continua să activeze factori de protrombina ÎI în trombina IIa şi alte părţi leagă TFPI pentru a forma TFPI-Xa şi apoi formează complexul TFPI-Xa-VIIa-TF pentru a încheia etape de iniţiere. Simultan, factorul IIa activează factorul VIII în VIIIa. Acest factor este un cofactor al factorului IXa. El leagă împreună pentru a activa Xa. Aceasta este calea esenţială de coagulare a sângelui. După ce factorul IIa activează IX, el oferă suficient IX pentru a compensa pierderaa de IXa care este oferit de TF-VIIa. Aceasta este doar explicaţia că coagularea sângelui depinde de calea intrinseca datorită inhibiţiei de TFPI la VIIa-TF.